Skip to content

Mutacje w TERT, gen odwrotnej transkryptazy telomerazowej, w niedokrwistości aplastycznej

2 tygodnie ago

495 words

Mutacje w TERC, genie dla składnika RNA telomerazy, powodują krótkie telomery we wrodzonej niedokrwistości aplastycznej iw niektórych przypadkach najwyraźniej nabytej niedokrwistości hematopoetycznej. Zbadaliśmy, czy mutacje w genach dla innych składników telomerazy występują również w niedokrwistości aplastycznej. Metody
Przebadaliśmy komórki krwi lub szpiku od 124 pacjentów z pozornie nabytą niedokrwistością aplastyczną i 282 osobników kontrolnych pod kątem zmian sekwencji w genach TERT, DKC1, NHP2 i NOP10; dodatkowych 81 pacjentów i 246 osób z grupy kontrolnej zbadano pod względem zmienności genetycznej w TERT. Długość telomerów i aktywność telomerazy leukocytów krwi obwodowej oceniano u pacjentów z wariantami genetycznymi. Zidentyfikowane mutacje transfekowano do linii komórkowych z niedoborem telomerazy, aby zbadać ich wpływ i mechanizm działania na funkcję telomerazy.
Wyniki
Pięć heterozygotycznych, niesynonimicznych mutacji (które powodują zmianę aminokwasu w odpowiednim białku) zidentyfikowano w TERT, genie dla enzymu katalitycznego odwrotnej transkryptazy telomerazy, wśród siedmiu niepowiązanych pacjentów. Leukocyty tych pacjentów miały krótkie telomery i niską aktywność enzymatyczną telomerazy. U trzech z tych pacjentów mutację wykryto również w komórkach błony śluzowej policzków. Członkowie rodziny niosący mutacje mieli również krótkie telomery i zmniejszoną aktywność telomerazy, ale nie wykazywali wyraźnych nieprawidłowości hematologicznych. Wyniki koekspresji TERT typu dzikiego i TERT z aplastycznymi mutacjami aplastycznymi w linii komórkowej z niedoborem telomerazy sugerowały, że haploinsuficiency był mechanizmem skrócenia telomerów z powodu mutacji TERT.
Wnioski
Heterozygotyczne mutacje w genie TERT osłabiają aktywność telomerazy przez haploinsuficiency i mogą być czynnikami ryzyka niewydolności szpiku kostnego.
Wprowadzenie
W niedokrwistości aplastycznej szpik kostny zawiera bardzo mało komórek hematopoetycznych i składa się głównie z tłuszczu. Choroba może być nabyta lub konstytucjonalna.1 W większości nabytych przypadków tkanka krwiotwórcza jest celem procesu immunologicznego, w którym dominuje oligoklonalna ekspansja cytotoksycznych komórek T typu I, które wydzielają interferon-. i czynnik martwicy nowotworów . i powodują śmierć komórek hematopoetycznych. przez apoptozę.23. Nabytą niedokrwistość aplastyczną można z powodzeniem leczyć za pomocą allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub terapii immunosupresyjnej.
Epidemia niedokrwistości i dyskeratozy Fanconiego to najczęstsze rodzaje konstytucyjnej (wrodzonej) niedokrwistości aplastycznej. 5 Powikłana przez X powikłana dyskerozą (Online Mendelian Inheritance in Man [numer OMIM] 305000) jest spowodowana przez mutacje w genie DKC1, który koduje dyskerynę, małe jądro zarodkowe cząsteczki rybonukleoproteiny, które łączy się z kompleksem telomerazy.6,7 Zaangażowanie tego genu wiąże się z kompleksem telomerów-naprawy w patofizjologii dyskeratozy congenita8-11; w rzeczywistości, komórki od pacjentów z tą chorobą mają uderzająco krótkie telomery i niską aktywność telomerazy. [8] Następnie, mutacje w genie TERC, które kodują składnik RNA kompleksu telomerazy, zidentyfikowano w autosomalnej dominującej postaci dyskeratozy congenita (numer OMIM 127550). ) .9,12
Telomery są elementami strukturalnymi, które uszczelniają końce chromosomów, chroniąc je przed rekombinacją, łączeniem od końca do końca i rozpoznając jako uszkodzone DNA
[więcej w: spiaczka cukrzycowa, hematopoeza, grecki nos ]
[patrz też: daunorubicyna, emg legnica, ezetymib ]