Skip to content

Mutacje w TERT, gen odwrotnej transkryptazy telomerazowej, w niedokrwistości aplastycznej ad

2 tygodnie ago

570 words

W ludzkich komórkach somatycznych telomery zazwyczaj składają się z ponad 1000 powtórzeń tandemowych nukleotydów (CCCTAA w jednej nici DNA i TTAGGG w drugiej) i powiązanych białek. Powtórzenia te są stopniowo tracone w wyniku replikacji i starzenia się komórek, z powodu niezdolności polimerazy DNA do pełnej replikacji końca 3 DNA. 13,14. Tarcie się powtórzeń ostatecznie skraca telomery krytycznie; rezultatem jest zahamowanie proliferacji i starzenia, skrócony okres życia, apoptoza lub niestabilność genomu komórki.15 Utrzymanie integralności telomerów wymaga kompleksu rybonukleoproteiny telomerazy, który składa się z odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) i jej integralnego szablonu RNA (TERC). ), oprócz innych białek.14,16 TERT kopiuje krótki region TERC do telomerycznego DNA, aby rozszerzyć 3 koniec chromosomu. 14, 17-19 My i inni znaleźliśmy krótkie telomery w leukocytach od około jednej trzeciej pacjentów z nabytą niedokrwistością aplastyczną, szczególnie tych, którzy nie mają odpowiedzi na terapię immunosupresyjną. 20,21 Z tego powodu szukaliśmy dowodów na tajemniczą dyskeratozę congenita i mutacje TERC niedokrwistość aplastyczna.22-25 Odkryliśmy dwie rodziny, w których każdy proband najwyraźniej nabawił się niedokrwistości aplastycznej. Mutacje TERC występowały u ciężko chorych pacjentów i wielu innych członków rodziny, ale fizyczne stygmaty dyskogatozowe (nienormalna pigmentacja skóry, dystrofia paznokci i leukoplakia błony śluzowej) były nieobecne.24 Niemniej jednak, ponieważ mutacje TERC występują rzadko w nabytej niedokrwistości aplastycznej, 23 , 25 postawiliśmy hipotezę, że mutacje w genach odpowiadających innym składnikom kompleksu rybonukleoproteiny telomerazy mogą przyczyniać się do niepowodzenia szpiku kostnego.
Metody
Pacjenci i kontrole
Próbki krwi pobrano od 205 niespokrewnionych pacjentów z pozornie nabytą niedokrwistością aplastyczną (przedział wiekowy, od 2 do 83 lat, mediana, 34) leczonych w jednej instytucji (oddział hematologiczny Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi, Instytuty Narodowe) zdrowia). Rozpoznanie niedokrwistości aplastycznej oparto na kryteriach oceny szpiku kostnego i morfologii krwi w międzynarodowym badaniu agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej.26 Pierwszą grupę, złożoną ze 124 pacjentów, wybrano do badania na podstawie jednego z poniższych: brak odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne, rodzinną historię nieprawidłowości hematologicznych bez fizycznych anomalii charakterystycznych dla congenita dyskeratozy lub krótkich telomerów w leukocytach, jak wcześniej zaobserwowano. 21 Druga grupa składała się z 81 kolejnych pacjentów w tej samej klinice od stycznia 2004 do lipca 2004 do oceny i leczenia nabytej niedokrwistości aplastycznej.
Spośród 205 pacjentów 98 było płci żeńskiej, a 107 mężczyzn. Rasy lub pochodzenia etnicznego, zgodnie z raportem pacjentów lub ich opiekunów, były następujące: biały, 137 pacjentów (67 procent); czarny, 23 (11 procent); Hiszpanie, 29 (14 procent); Azjatycki, 14 (7 procent); i Amerindian, 2 (1 procent). Pacjenci pochodzili ze Stanów Zjednoczonych oraz z kilku krajów Ameryki Łacińskiej i Azji. Nosiciele mutacji TERC zostali wyłączeni z analizy. Pacjenci lub ich opiekunowie udzielili pisemnej świadomej zgody na badania genetyczne, zgodnie z protokołami zatwierdzonymi przez instytucyjną komisję recenzyjną National Heart, Lung and Blood Institute.
Próbki od 282 zdrowych osób badano jako kontrole: 117 było białych (94 z Human Variation Panel HD100CAU, Coriell Cell Repositories [http://locus.umdnj.edu/nigms/cells/humdiv.html] i 23 z SNP500Cancer [http : //snp500cancer.nci.nih.gov]), 118 black (94 z Human Variation Panel HD100AA i 24 z SNP500Cancer), 23 Hispanic (z SNP500Cancer) i 24 Asian (z SNP500Cancer) .27 Projekt SNP500Cancer ma na celu resekwencję próbki referencyjne z czterech grup zróżnicowanych etnicznie z wykorzystaniem aotwór winslowamowych próbek z repozytoriów komórek Coriell w celu potwierdzenia znanych lub nowo odkrytych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów
[hasła pokrewne: perforatio tecta, hematopoeza, wyrostek haczykowaty ]
[hasła pokrewne: otwór winslowa, cytyzyna a nikotyna, ewipan ]