Skip to content

Mutacje w TERT, gen odwrotnej transkryptazy telomerazowej, w niedokrwistości aplastycznej ad 9

2 tygodnie ago

598 words

Aminokwasy są oznaczone ich jednoliterowymi kodami. Opublikowane mutacje w genach kompleksu telomerów-naprawy u pacjentów z niewydolnością szpiku przedstawiono w Tabeli 3. Zmiany nukleotydów w genie DKC1 i niektórych mutacjach umiejscowionych w regionie 3 TERC w polu H / ACA i domenie CR7 powodują conerita dyskeratoza, 9,12 z prezentacją pancytopenii w pierwszych dekadach życia i związanymi z nią anomaliami fizycznymi. Mutacje w regionie 5 TERC (w tak zwanych domenach pseudoknot i CR4-CR5) oraz w TERT są częściej związane z niedokrwistością aplastyczną w późniejszym okresie życia i nie są zwykle związane z fizycznymi stygmatami congenita dyskeratozy.24,25 TERT i region 5 TERC są wymagane do aktywności enzymatycznej telomerazy i do składania kompleksu rybonukleoproteinowego telomerazy, podczas gdy białka związane z H / ACA (dyskerina, NOP10 i NHP2) i region 3 TERC wpływają na stabilność kompleks i jego dojrzewanie.
Więcej pacjentów należy poddać analizie genetycznej, aby ustalić, czy istnieje związek między fenotypowymi cechami choroby (np. Nasileniem pancytopenii, wiekiem przy wystąpieniu objawów klinicznych i anomaliami fizycznymi) a lokalizacją zmian genetycznych w określonych regionach aktywność funkcjonalna w genach kodujących kompleks naprawy telomerów. Małe jądro-jądrowe RNA z motywem pudełkowym H / ACA uczestniczy w pseudoutylacji rybosomalnego RNA i innych małych RNA45, ale nie ma jeszcze danych sugerujących, że RNA TERC lub odwrotna transkryptaza telomerazowa również odgrywa rolę w potranskrypcyjnej modyfikacji rybosomalnego RNA.
Chociaż liczba pacjentów w naszym badaniu jest zbyt mała, aby umożliwić nam wyciągnięcie ostatecznego wniosku, żaden z pacjentów z mutacjami TERT nie miał odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne. W poprzedniej serii 24 25 pacjentów z mutacjami TERC również nie miało odpowiedniej odpowiedzi na immunosupresję. Możliwe, że określone mutacje w jednym lub większej liczbie genów mogą wpływać na wybór terapii – wybór konkretnych schematów leczenia lub decyzja o poddaniu się przeszczepieniu komórek macierzystych. Z tego powodu pomiary długości telomerów w leukocytach krwi i testy genetyczne na mutacje genów telomerazy mogą być przydatne w leczeniu nabytej niedokrwistości aplastycznej.
Co godne uwagi, ludzie z niedoborem aktywności telomerazy, jak również myszy z nokautem telomerazy, 46-48 mogą wydawać się fenotypowo normalni i mieć minimalne lub żadne pozorne nieprawidłowości hematologiczne. Jednakże, ponieważ ich zdolność do rozrostu krwiotwórczego jest ograniczona, dotknięte osoby i zwierzęta mogą być szczególnie podatne na uszkodzenia środowiska szpiku kostnego (takie jak te powodowane przez leki lub wirusy), a zmniejszona liczba komórek macierzystych pacjentów może ograniczać ich odpowiedź na leczenie immunosupresyjne. terapie. Pewne antygeny zgodności tkankowej i polimorfizmy genu cytokiny są bardziej rozpowszechnione w zespołach z niewydolnością szpiku za pośrednictwem układu immunologicznego49-52; te genetycznie określone cechy immunologiczne wpływają na rozpoznawanie specyficznych antygenów i charakter odpowiedzi immunologicznej. W przypadku hematopoetycznych komórek docelowych mutacje TERC i TERT dostarczają dalszego wyjaśnienia genetycznego rzadkiego, pozornie specyficznego wyglądu niedokrwistości aplastycznej Należy poszukiwać dodatkowych wariantów genetycznych, aby scharakteryzować możliwe modyfikatory wyników i wyjaśnić różnice w czasie diagnozy, jak również w przypadku choroby. Mutacje w genach kompleksu naprawczego telomerów zmniejszają rozmiar krwinek hematopoetycznych i zdolności regeneracyjne szpiku, czyniąc nośniki mutacji genowych podatnymi na rozwój niewydolności szpiku i wpływającymi na przebieg niedokrwistości aplastycznej po jej rozwinięciu.
Mutacje TERT i TERC mogą być postrzegane jako genetyczne czynniki ryzyka ludzkiej niedokrwistości krwi. Wady w utrzymywaniu długości telomerów powodują zmniejszenie hematopoetycznego przedziału komórek macierzystych, który może być szczególnie podatny na obrażenia środowiska.
[patrz też: kolka trzustkowa, martwica balsera, mięśnie mimiczne twarzy anatomia ]
[patrz też: otwór winslowa, cytyzyna a nikotyna, ewipan ]