Skip to content

Mutacje w TERT, gen odwrotnej transkryptazy telomerazowej, w niedokrwistości aplastycznej ad 8

2 tygodnie ago

497 words

To, że mutacje te są ważne funkcjonalnie, wskazuje na ich związek z bardzo krótkimi telomerami i zmniejszoną aktywność telomerazy w pierwotnych hodowlach leukocytów pacjentów. W doświadczeniach z komórkami hodowlanymi mutacje TERT związane z niedokrwistością aplastyczną prowadziły do zmniejszenia aktywności telomerazy za pomocą mechanizmu haploinsuficiency: to znaczy, że pozostały normalny allel był niewystarczający do wytworzenia odpowiednich ilości enzymu. Zidentyfikowaliśmy mutacje we wszystkich trzech głównych domenach białka TERT: domeny specyficzne dla telomerazy i N-końcowej oraz konserwatywną domenę z odwrotną transkryptazą.31,37-40 Pierwotne hodowle leukocytów od pacjentów i krewnych niosących mutacje TERT dawały niższe wyniki. aktywność enzymatyczna telomerazy niż kultury leukocytów od osób zdrowych. Gdy kotransfekowane wektory zawierające TERT i TERT typu dzikiego z poszczególnymi mutacjami do linii komórkowej negatywnej pod względem telomerazy, aktywność telomerazy zmutowanych postaci białek TERT została tylko częściowo zredukowana, co wskazuje, że te mutacje mogą działać poprzez haploinsufficiency, a nie przez prawdziwy dominujący negatywny mechanizm. Haploinsuficiency jest również głównym mechanizmem, dzięki któremu mutacje TERC powodujące dyskeratozę i apelię aplastyczną, zmniejszają aktywność telomerazy.41,42 Ogólnie, 50-procentowa redukcja ekspresji enzymów u heterozygot nie wpływa na fenotyp, ale ekspresja kompleksu telomerazy jest ściśle regulowana , a częściowa redukcja jego aktywności wystarcza, aby zakłócić utrzymanie długości telomerów. W modelach mysich czynnik Tert jest czynnikiem ograniczającym, a utrata jednej kopii mTert powoduje również skrócenie telomerów w fazie przejściowej między długością telomerów w embrionalnych komórkach macierzystych typu dzikiego i mTert-null.
Nasze dane są również zgodne z efektem delecji genu TERT u pacjentów z zespołem Cri du chat, 44, w którym odległe części chromosomu 5p w jednym z alleli, w tym cały region kodujący genu TERT, są usuwane. Zmniejszoną ekspresję TERT i niską aktywność telomerazy obserwowano u niektórych pacjentów z zespołem Cri du chat, co sugeruje także, że mechanizm działania w tym zespole jest również haploinsufficiency . Ponieważ pacjenci z niedokrwistością aplastyczną i mutacjami TERT nie mają fizycznych anomalii, prawdopodobnie sama delecja TERT nie będzie odpowiedzialna za pełny fenotyp zespołu Cri du chat. Pacjenci z tym zespołem nie mogą być wyjaśnieni przez przewidywanie choroby , jak ma to miejsce w dyskeratozie congenita12: w tym stanie objawy i oznaki stają się widoczne w stopniowo młodszych epokach w kolejnych pokoleniach, a skrócenie telomerów postępuje przez kilka pokoleń .
Rysunek 3. Rysunek 3. Schematyczna struktura kompleksu telomerów-naprawy i umiejscowienie mutacji związanych z zespołem uszkodzenia szpiku kostnego. TERC, TERT, dyskeryna, NOP10, NHP2 i GAR1 stanowią kompleks rybonukleoproteinowy telomerazy. Mutacje opisane u pacjentów z klasyczną coneritą dyskeratozową związaną z anomaliami fizycznymi przedstawiono na czerwono; mutacje u pacjentów z izolowaną niewydolnością szpiku, którzy zwykle występują później w dorosłym życiu i bez fizycznych stygmatów, są pokazane na niebiesko
[więcej w: osteoprotegeryna, pochp zaostrzenie, gastrojejunostomia ]
[patrz też: daunorubicyna, emg legnica, ezetymib ]