Skip to content

Mutacje w TERT, gen odwrotnej transkryptazy telomerazowej, w niedokrwistości aplastycznej ad 5

2 tygodnie ago

493 words

Nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości w liczbie komórek krwi obwodowej u nosicieli, z wyjątkiem probandu, który był pankytopenem. Spośród 205 pacjentów z niedokrwistością aplastyczną 5 miało mutację heterozygotyczną TERC i zostało wykluczonych z analizy. Spośród pozostałych 200 pacjentów pięć nowych niesynonimicznych mutacji (tj. Mutacje, które wprowadzają zmianę aminokwasu w odpowiednim białku) w TERT, wszystkie heterozygotyczne, zidentyfikowano u 7 pacjentów z najwyraźniej nabytą niedokrwistością aplastyczną (Tabela i Tabela 2). Mutacja w kodonie 202, która zastąpiła alaninę treoniną w N-końcowym regionie TERT (kodon 202 Ala / Thr), znaleziono u dwóch niespokrewnionych pacjentów; inna mutacja, kodon 412 His / Tyr, również w N-końcu TERT, zidentyfikowano u dwóch innych, niespokrewnionych pacjentów. Kodon 694 Val / Met i kodon 772 Tyr / Cys znajdowały się w obrębie domeny odwrotnej transkryptazy, a kodon 1090 Val / Met znajdował się w C-końcu TERT (Figura 1A i Figura 1B). Nie wykryto mutacji w DKC1, NOP10 i NHP2, ale niesynonimowe polimorfizmy pojedynczego nukleotydu znaleziono we wszystkich analizowanych genach, przy podobnych ogólnych częstotliwościach alleli u pacjentów i kontrolnych (Tabela 1). Dodatkowe synonimiczne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu zidentyfikowano w TERT iw genach związanych z H / ACA (gdzie pole H / ACA odnosi się do RNA zaangażowanego w modyfikację RNA) (Tabele 3 i 4 Dodatku Aneks).
Pochodzenie mutacji TERT pochodzenia zarodkowego ustalono przez wykrycie mutacji w DNA z próbek błony śluzowej jamy ustnej otrzymanych od trzech pacjentów dotkniętych niedokrwistością aplastyczną oraz DNA z komórek krwi uzyskanych od dwóch członków rodziny tych pacjentów. Jednak żaden z tych pacjentów ani członkowie ich rodzin nie wykazywali fizycznych objawów dyskinezy otrzewnowej. Komórki szpiku kostnego wszystkich pacjentów z mutacjami TERT miały prawidłowy kariotyp. Szczegółowe historie rodzinne ujawniły zaburzenia krwiotwórcze u krewnych czterech z siedmiu dotkniętych pacjentów (Tabela 2).
Długość telomerów
W porównaniu z grupą odniesienia 400 normalnych osobników (dane niepublikowane), długość telomerów w leukocytach krwi obwodowej pacjentów z mutacjami TERT została znacznie skrócona (Figura 1C). Natomiast wśród pacjentów z niedokrwistością aplastyczną z polimorfizmem w genie TERT, długości telomerów mieściły się w przedziale 90% przedziału ufności normalnej grupy odniesienia. W rodzinie pacjenta z kodonem 202 mutacji Ala / Thr jedna z jego córek, jego dwóch braci i jedna siostra również nosili tę samą heterozygotyczną mutację. Leukocyty tych członków rodziny miały krótkie telomery, ale do tej pory nie stwierdzono ich nieprawidłowości we krwi; leukocyty jednej córki i jednej siostry bez mutacji miały normalną długość telomeru (ryc. 1D). Trzy warianty genetyczne w TERT uznano za polimorfizmy, ponieważ obserwowano je u zdrowych dawców i nie wiązały się one ze skróceniem telomerów; obejmowały one zmianę w kodonie 441 w eksonie 2, która spowodowała delecję glutaminy, niesynonimicznego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w kodonie 279 Ala / Thr w eksonie 2 i niesynonimiczny polimorfizm pojedynczego nukleotydu w kodonie 1062 Ala / Thr w eksonie 15
[hasła pokrewne: ezetymib, grecki nos, martwica balsera ]
[hasła pokrewne: tamponada nosa, mięśnie mimiczne twarzy anatomia, perforatio tecta ]